Химиотерапия при лечении рака легкого

Авторы: Михеева Алина Александровна, врач-онколог, Гавриш Дмитрий Александрович, врач-онколог

Итак, вам поставили диагноз — рак легкого. Для выбора оптимальной тактики лечения важны три составляющие.

1. Гистологическое заключение (мелкоклеточный или немелкоклеточный рак; для немелкоклеточного уточняется морфологический тип – плоскоклеточный рак/аденокарцинома/крупноклеточный рак. Предпочтительна гистологическая (допускается цитологическая) верификация диагноза.
2. Для немелкоклеточного рака необходимо также молекулярно-генетическое исследование — генетический «паспорт» опухоли: наличие активирующих мутаций EGFR, транслокации гена ALK, транслокации ROS1, мутации BRAF V600E, экспрессии PD–L1. Для молекулярно-генетических тестов желательно иметь фрагменты опухолевой ткани, но при невозможности проводится исследование циркулирующей опухолевой ДНК (анализ крови).
3. Определение распространенности процесса: КТ грудной клетки с контрастированием, остеосцинтиграфия, МРТ головного мозга. УЗИ органов брюшной полости (при необходимости с последующим КТ для уточнения изменений).

Выбор тактики лечения при раке легкого

Если при ПЭТ/КТ выявляются лимфоузлы, подозрительные на метастатическое поражение, необходимо проведение биопсии — трансбронхиальная / трансэзофагеальная пункция, медиастиноскопия или торакоскопия на усмотрение торакального хирурга.

После выполнения всех этих исследований пациенты делятся на четыре группы:

• 1 группа должна первым этапом получить хирургическое лечение. Объем операции определяется торакальным хирургом. После операции пациенты с IIA стадией и при наличии некоторых факторов риска должны получить химиотерапию. Также послеоперационная химиотерапия обязательна для пациентов с IIIA стадией.
• 2 группа пациентов (c IIIА cтадией — N2) получают 2-4 цикла химиотерапии первым этапом, с последующим решением вопроса о проведении хирургического лечения. С момента окончания химиотерапии до проведения операции должно пройти от 3 до 8 недель.
• Пациенты 3 группы с исходно неоперабельной IIIА и IIIВ стадией получают химиолучевое лечение. Если соматическое состояние пациента позволяет, то одновременно. Если нет, то последовательно- сначала химиотерапия, затем лучевая терапия.
• 4 группа пациентов с IV стадией — с плевритом, прорастанием плевры или выявлением отдаленных метастазов — должны получить лекарственную противоопухолевую терапию.

Подготовка к химиотерапии

Применение таргетной и иммунотерапии не требует соблюдения особого режима или диеты — рекомендуются достаточный сон, регулярное здоровое питание, иногда прием поливитаминов.

При проведении химиотерапии затрагиваются и здоровые клетки, нужен «строительный материал» для восполнения потерь белка. Поэтому в рацион активно должны включаться бобовые, нежирные мясо и рыба, птица. Также целесообразен дополнительный прием витаминов группы В. Полезны любые виды сырых и отварных овощей, салатов и фруктов, а особенно с повышенным содержанием витамина С- цитрусовые, яблоки, смородина. Также желательно увеличить количество жидкости, употребляя овощные, фруктовые и ягодные соки. Целесообразность этого значительно возрастает при лечении препаратами платины. Особенно полезны морковный, свекольный, томатный, малиновый и брусничный соки.

Таргетная терапия при раке легкого

Выбор препаратов для лечения зависит от наличия мутаций. При наличии мутации предпочтительнее начинать с таргетных препаратов, особенных для каждой из этих мутаций.

• Мутации гена EGFR – большинство из них отвечают за высокую чувствительность к лечению анти EGFR препаратами Del19, L858R, G719X, L861Q, S768I — афатиниб, гефитиниб, эрлотиниб. Афатиниб и осимертиниб хорошо зарекомендовали себя при наличии мутаций в 18 и 20 экзонах. Для инсерции 20 экзона T790M показано назначение только осимертиниба. Основным механизмом приобретения резистентности к гефитинибу и эрлотинибу является появление второй мутации в гене EGFR – T790M. Эта мутация изменяет конформацию рецептора и уменьшает его связывание с лекарственным препаратом. Эти мутации определяются только после выявления прогрессирования заболевания на фоне лечения анти EGFR препаратами 1 и 2 поколений. Материал для исследования (биопсийный материал или плазма крови) получают после подтверждения прогрессирования.
• Мутация ALK встречается в 3-13% случаев, статистически чаще при аденокарциноме и у не курящих людей. В случае выявления могут быть назначены таблетированные препараты: кризотиниб, алектиниб, церитиниб. Лечение проводится до прогрессирования или непереносимой токсичности. Если в первой линии применялся церитиниб, то в дальнейшем показана химиоиммунотерапия: паклитаксел+карбоплатин+бевацизумаб+атезолизумаб.
• При выявлении мутации ROS1 (в 1.7% случаев) в качестве терапии первой линии назначается кризотиниб, при прогрессировании — химиотерапия платиносодержащими режимами или ингибиторами ROS1 последующих поколений — лорлатиниб.
• BRAF V600E мутация при раке легкого является предиктором агрессивного течения заболевания и более низкой чувствительности к платиносодержащим режимам. Могут назначаться BRAF-ингибиторы и в комбинациях с МЕК ингибиторами (предпочтительнее ввиду очень быстрого развития резистентности опухоли при использовании только BRAF ингибитора). Траметиниб и дабрафениб показали значительное увеличение общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования по результатам 2 фазы многоцентрового исследования.

К часто встречающимся нежелательным явлениям на фоне применения комбинации этих препаратов (частота возникновения более 20%) относились лихорадка, тошнота, рвота, диарея, сухость кожи, потеря аппетита, озноб, кашель, усталость, сыпь и диспноэ.

Если мутация была выявлена после того, как пациент начал химиотерапию, лучше прервать химию и начать получать таргетное лечение.

Химиотерапия при раке легкого

• Неоадъювантная – проводится непосредственно перед операцией для уменьшения опухоли. Также помогает выявить уровень чувствительности клеток к медикаментозному лечению и установить его эффективность.
• Адъювантная – применяется после операции, если есть поражение лимфоузлов, опухолевые клетки в крае резекции для профилактики рецидива заболевания.
• Лечебная – процесс, нацеленный на уменьшение (иногда — полное исчезновение) опухоли, останавливается процесс деления опухолевых клеток. Позволяет длительное время контролировать болезнь, не давать ей распространяться. Применяется у пациентов с метастатическим поражением для увеличения продолжительности жизни и улучшения ее качества за счет контроля над болезнью.

При раке легкого чаще всего используются препараты на основе платины (цисплатин, карбоплатин) в сочетании с другими химиопрепаратами. Большинство режимов являются взаимозаменяемыми и равноэффективными. Различаются степенью тяжести побочных эффектов.

Неплатиновые комбинации рекомендуется использовать в том случае, если назначение препаратов платины противопоказано. Побочные эффекты двухкомпонентной химиотерапии могут быть тяжелыми, поэтому назначаются пациентам в достаточно хорошем соматическом состоянии.

Для пожилых или ослабленных пациентов назначаются монорежимы химиопрепаратов для лучшей переносимости. При хорошем эффекте (стабилизация, полный или частичный регресс) проводят 4-6 циклов лечения, контрольное обследование через каждые 2 курса.

После 6 курсов и достижения стабилизации можно назначить поддерживающий режим – бевацизумаб или пеметрексед.

При наличии метастазов в кости используются специальные препараты для укрепления костной ткани, предотвращения переломов и связанных с ними осложнений — деносумаб и бисфосфонаты.

1 раз в месяц выполняется инъекция или 20-минутная капельница.

Если метастазы в кости сопровождаются болью, помимо лекарственного лечения, можно провести лучевую терапию.

Иммунотерапия при раке легкого

При раке легкого происходит экспрессия PD–L1 опухолевыми клетками. Белок PD–L1 в здоровом организме выполняет функцию «защиты» клеток организма от аутореактивных Т-лимфоцитов. Клетки опухоли приобретают способность экспрессировать PD–L1 на поверхности для ускользания от иммунного ответа.

Выделяют 3 группы по уровню экспрессии:

1. Отрицательная (<1%)
2. Позитивная (≥1%) – пембролизумаб может использоваться при непереносимости химиотерапии
3. Позитивная с выраженной экспрессией (>50%) показывает доктору, что пембролизумаб может использоваться как препарат первой линии. Также мы ожидаем более выраженный ответ на лечение иммунопрепаратами.

Препарат Ниволумаб может использоваться только начиная со второй линии терапии независимо от уровня PD–L1 экспрессии.

Осложнения иммунотерапии

Иммунотерапия делает клетки опухоли видимыми для иммунной системы организма. Т-лимфоциты начинают активно уничтожать клетки опухоли. К сожалению, при этом теряются некоторые «регуляторы», и здоровые клетки организма могут быть восприняты иммунной системой как чужеродные. Активировав иммунную систему, мы не можем быть уверены, что не возникнет «гипереактивность» — избыточный ответ иммунных клеток. Этот механизм лежит в основе побочных эффектов иммунотерапии — аутоиммунных реакций.

Признаки возникновения осложнений появляются чаще после 2-3 циклов лечения, на 2-3 неделе после последнего введения препарата. Пострадать может любой орган, но чаще всего симптомы проявляются в отношении кожи или желудочно-кишечного тракта. Это могут быть реакции со стороны кожи — сыпь, угри, зуд. При нетяжелом варианте не требуют отмены лечения, с симптоматической целью принимаются антигистаминные препараты.

Опасными и угрожающими жизни являются иммуноопосредованные осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта. Тошнота и рвота. Частый и/или жидкий стул с кровью или слизью. Важно как можно раньше сообщить доктору о таких симптомах. В тяжелых случаях, при позднем обращении и длительном течении осложнения, возможно появление язв и трещин в стенке кишки.

При поражении печени могут возникнуть тяжесть в правом подреберье, желтушное окрашивание склер и кожи, небольшая тошнота. В биохимическом анализе при этом будут изменения- повышение АлТ, АсТ, общего билирубина. Поэтому так важен контроль лабораторных показателей перед началом каждого курса лечения.

Редкими являются осложнения со стороны почек и эндокринной системы. Симптомы хорошо знакомы любому человеку: головные боли, утомляемость, снижение аппетита, слабость, а потому часто игнорируются и выявляются только доктором при контроле лабораторных показателей биохимического анализа крови или исследовании функции щитовидной железы.

Гормональный профиль исследуется до начала лечения иммунопрепаратами и 1 раз в 1,5-3 месяца после начала терапии.

Значительные осложнения могут проявиться со стороны дыхательной системы. Может возникнуть пневмонит — неинфекционное воспаление легочной ткани. При этом могут возникать одышка, периодический сухой кашель. Доктор обязательно проводит дополнительное обследование, назначает рентгенограмму или компьютерную томограмму легких.

Так как причина всех этих осложнений одна — избыточная активация иммунной системы, то и лечение заключается в подавлении иммунного ответа с использованием глюкокортикоидов. Их принимают строго под контролем лечащего доктора-химиотерапевта. Иммуноопосредованные осложнения могут развиваться как в течение первых недель и месяцев лечения, так и через 2-3 года после его завершения.